Главная - Лечение рака - Лечение рака лёгких - Таргетная терапия - умные медикаменты при раке лёгких
Таргетная терапия - умные медикаменты при раке лёгких

Таргетная терапия - умные медикаменты при раке лёгких

Размер шрифта:
уменьшить
сбросить
увеличить

Индивидуальное лечение немелкоклеточного рака легких


Немелкоклеточный рак легких представляет 80% всех видов рака легких. При постановке диагноза немелкоклеточного рака легких целью врача является предотвращение роста и размножения опухолевых клеток, снижение жалоб пациента и повышение качества жизни, а также увеличение продолжительности жизни. После того, как стало известно о молекулярных путях немелкоклеточного рака легких и об аномальных изменениях (мутациях) в этих путях, удалось разработать целенаправленные лекарства именно под эти мутации.
Благодаря разработанным препаратам увеличивается продолжительность жизни у больных на метастатической стадии, продлевается срок без рецидива заболевания и улучшается качество жизни. Эти изменения молекул, свойственных раковой клетке, обнаруживаются в результате анализов ДНК опухоли. Как правило, для больных , у которых не обнаруживаются подобные мутации, предпочтение отдается химиотерапии. Кроме того, после химиотерапии можно порекомендовать проведение иммунотерапии для больных, у которых заболевание усилилось после химиотерапии или которые не получили достаточную пользу от проведенных курсов лечения.

Мутация рецептора фактора эпидермального роста


Биохимик доктор Кохен в 1956 году заинтересовался механизмом, лежащим в основе роста злокачественных клеток, и в начале периоде своего наблюдения обнаружил, что если дать опухолевые клетки, полученные от крыс, эмбрионам цыплят, то вырабатывается вещество, которое приводит к нервному развитию и росту у эмбрионов, данный процесс получил название фактор эпидермального роста. После проведенных испытаниях на животных было обнаружено, что фактор эпидермального роста играет важную роль не только для злокачественных клеток, но и в эмбриональном развитии и обеспечении нормального баланса работы организма. После открытия фактора эпидермального роста доктором Кохеном ушло еще 20 лет для того, чтобы суметь объяснить структуру молекулы, а нобелевская премия была им получена только в 1986 году.

Фактор эпидермального роста представляет собой датчик (рецептор), расположенный в структуре белка на поверхности клетки.

Этот рецептор образован из трех частей: часть, связанная с поверхностью клетки, часть оболочки клетки и часть, указывающая на ферментную активность внутри клетки. При активации рецептора идет передача сигнала внутри клетки и в результате происходят изменения внутри клетки. При наступлении аномального процесса (изменение, мутация) в гене, который кодирует фактор эпидермального роста, рецептор начинает работать сильнее, что, в свою очередь, приведет к росту и размножению раковых клеток.

При немелкоклеточном раке легких чрезмерное увеличение фактора эпидермального роста (оверэкспрессия) наблюдается у 70% больных. Однако мутация фактора эпидермального роста – это и есть то, что определяет ответ на лечение. Вероятность наличия мутации при немелкоклеточном раке легких составляет 20%.

Скрининг мутации особенно рекомендуется для немелкоклеточного рака легких следующих подвидов:

  • Аденокарценома

  • Крупноклеточный тип

  • Рак, при котором невозможно определить подтипа

  • Плоскоклеточный рак у людей, которые никогда не курили сигареты

  • аденоплоскоклеточный рак (смешанный тип)


Самый распространенный тип мутации: экзон 19-21 (90%) и экзон 18-21. При наличии этих мутаций без внешнего возбуждения клетки внутри самой клетки образуется постоянный сигнал. Это приводит к росту опухоли, размножению, увеличению образования сосудов и образованию метастаз.

Процент ответной реакции на лечение при немелкоклеточном раке легких с мутацией рецептора фактора эпидермального роста составляет 50-60%.
Мутация рецептора фактора эпидермального роста сегодня может быть определена и из опухолевой ткани, и в анализе крови. Ниже перечислены методы целенаправленного лечения, которые можно использвать для лиц, у которых была обнаружена данная мутация:

«Эрлотиниб» (Tarseva)

В части клетки рецептора фактора эпидермального роста имеется ферментная активность (фосфатаза). После присоединения рецептора к внешней части под воздействием активности во внутренней части происходит передача сигнала. Препарат «Эрлотиниб» предотвращает активность ферментов во внутренней части и предупреждает продолжение действия сигнала внутри клетки.
Лекарственная форма препарата – таблетка. Ее необходимо принимать на голодный желудок. Среди наиболее распространенных побочных явлений можно перечислить сыпь на коже, понос, тошнота и рвота. Редко наблюдаются проблемы с печенью, легкими и почками.



Эффективность Эрлотиниба у больных с мутацией фактора эпидермального роста при лечении на первом этапе

В исследованиях, в ходе которых ученые сравнивали препарат «Эрлотиниб» с химиотерапией, было обнаружено, что после окончания лечения данный препарат внес положительный вклад в срок, который прошел без возобновления и рецидива заболевания или без ухудшения течения болезни, также внес вклад в ответную реакцию на лечение. Отсутствие значительного превосходства с точки зрения статистики общей выживаемости связано с тем, что препарат «Эрлотиниб» принимался у больных, которые проходили курс химиотерапии и у которых заболевание уже возобновилось. У больных с мутацией фактора эпидермального роста, благодаря использованию препарата «Эрлотиниб», общая продолжительность жизни составила 27 месяцев, а срок без возобновления и ухудшения болезни составил 13 месяцев.

«Гефитиниб» (Iressa)

Данный препарат обладает похожим механизмом воздействия, что и «Эрлотиниб». В исследовании IPASS, которое является одним из трех крупнейших исследований, в ходе которых производилось сравнение с химиотерапией, приняли участие 1217 больных. Было произведено сравнение между препаратом «Гефитиниб» и карбонплатиновой-паклитаксел химиотерапией. В результате исследования было установлено, что препарат «Гефитиниб» внес ощутимый вклад в продолжительность времени без возобновления заболевания и в число положительной ответных реакций организма на лечение. Не было получено значительных статистических результатов в отношении общей выживаемости. Благодаря препарату «Гефитиниб» общая продолжительность жизни составила в среднем 22 месяца, а срок без возобновления и ухудшения болезни составил 10 месяцев. В ходе данного исследования было показано, что у больных с мутацией фактора эпидермального роста срок без ухудшения и возобновления заболевания, по сравнению с больными, которые проходили курс химиотерапии, был на 5 месяцев короче.

«Афатиниб» (Gilotril)

Это препарат, препятствующий мутации фактора эпидермального роста препарат второго поколения, который необратимо связывается с внутренней частью, то есть с ферментной активностью фактора эпидермального роста. В сравнении, произведенном с двойной химиотерапией (с использованием «цислпастин» и «пеметрексет») первого этапа лечения, было обнаружено увеличение срока без ухудшения и возобновления заболевания в течение 11 месяцев, также возросло число положительных ответов на лечение у больных с мутацией фермента эпидермального роста. У больных обеих групп общая выживаемость была определена примерно на равных: в течение 25 месяцев.

Какое лекарство выбрать для подавления фактора эпидермального роста?


В ходе проведенного исследования было обнаружено, что у больных с мутацией фактора эпидермального роста все три препарата проявляют одинаковую эффективность. С точки зрения побочных явлений наибольшая кожная токсичность (3-4 степень) была выявлена у тех, кто принимал «Эрлотиниб». В исследовании, в ходе которого сравнивался препарат «Гефитиниб» и «Афатиниб», было обнаружено, что препарат «Афатиниб» продлил на 2 есяца срок без ухудшения и возобновления заболевания, но вместе с тем у этих больных наблюдалось больше серьезных побочных явлений. У больных, у которых после химиотерапии возобновлялось заболевание, произвели сравнение эффективности между «гефитиниб» и «эрлотиниб»; в результате было обнаружено, что общая выживаемость в обеих группах была примерно одинаковая.

Можно ли наряду с препаратами, предотвращающими факор эпидермального роста, принимать химиотерапевтические средства?


Благодаря исследованию было установлено, что использование двойной химиотерапии, включающей стандартный платин с лекарствами, предотвращающими фактор эпидермального роста, не принесло пользы с точки зрения общей выживаемости. Таким же образом неуспешно завершилось и использование в лечении второго этапа.

На протяжении какого времени следует продолжать лечение?


Мы намерены продолжать лечение до тех пор, пока не пропадет польза от целенаправленного лечения. Подразумевается процесс лечения до появления распространения новых методов или до появления иного развития в области лечения онкологических заболеваний. Если из-за применения препарата возникнут серьезные неконтролируемые побочные явления, то можно прекратить лечение.

Развитие устойчивости на препараты, подавляющие фактор эпидермального роста


Как правило, спустя 1 год после лечения к нему развивается устойчивость. В основе причины тому служит вторичное развитие генетических изменений (мутаций) в гене фермента эпидермального роста. У 60% больных с развитием устойчивости наблюдается мутация T790M. Для тех, у кого наблюдается мутация Т790М, разработан агент третьего поколения, подавляющий фактор эпидермального роста – «Осимертиниб». В исследованиях, которые проводились в ранний период (фаза I-II), лекарство «Осимертиниб» получение утверждение от FDA за вклад в срок без ухудшения и возобновления заболевания в 10 месяцев у больных с мутацией Т790М с развитой устойчивостью к «Эрлотиниб» или «Гефитиниб», а также за получение положительной ответной реакции на лечение у 60% больных. Было доказано положительное воздействие «Афатиниб», которое является агентом, необратимо подавляющим фактор эпидермального роста у больных с устойчивостью к применению «Гефитиниб» или «Эрлотиниб».

Мутация в ALK


ALK – это один из рецепторов поверхности раковых клеток легки. Это мутация, которая возникает в результате соединения части ALK (киназа анапластической лимфомы) гена с другим геном. Данная образованная мутация приводит к росту раковых клеток, связанному с чрезмерной активации рецептора поверхности ALK. Не выявляется одновременно с мутацией фактора эпидермального риска.
Данная мутация наблюдается в 7% случаев немелкоклеточного рака легки, при этом у людей с подвидом адеокарциномы легких, которые никогда не курили сигареты, у которых не выявлена мутация фактора эпидермального роста, данный показатель достигает 33%.
Скрининг мутации рекомендуется особенно пациентам, у которых подвид немелкоклеточного рака легких выявлен в виде аденокарциномы, или у которых был выявлен крупноклеточный рак и у тех, у кого не удалось определить классификацию подвида, которые никогда не курили сигареты, у которых обнаружен плоскоклеточный рак или аденосквамозноклеточный рак (смешанный тип).

Лекарства, направленные на подавление ALK


«Кризотиниб» (Xalkori)

Данный препарат соединяется с частью, расположенной внутри клетки ALK, и подавляет направление сигнала внутри клетки. В то же время препарат «Кризотиниб» подавляет путь ROS. Поэтому его можно использовать в случае обоих видов мутаций.

Было изучено использование в начальном лечении при немелкоклеточном раке легких двойной химиотерапии с препаратом «Ксалкори» и «платинном-пеметрексет». В данном исследовании, по сравнению с химиотерапией был установлен срок без ухудшения и возобновления заболевания в течение 11 месяцев и процент полученного ответа на лечение на уровне 74%, что послужило лучшими результатами, по сравнению с химиотерапией. В исследовании III фазы, которое производилось в отношении больных, прошедших ранее курс химиотерапии при немелкоклеточном раке легких, был произведено сравнение между препаратами «Ксалкори» и химиотерапевтисекими агентами «досетаксел», «пеметрексет». По сравнению с химиотерапией, результаты в сроке, который прошел без ухудшения и возобновления заболевания, оказались лучшими. Выживаемость в 23 месяца и процент ответа на лечение в размере 65% были получены благодаря использованию препарата «Ксалкори». «Ксалкори» в форме таблетки принимается два раза в день во время еды или перед едой. Среди наиболее часто встречающихся побочных явлений наблюдаются проблемы со зрением. Кроме того, отмечается рвота, понос, запор, слабость.

Развитие устойчивости к препарату «Кризотиниб»

Как праивло, устойчивость к лечению развивается после 1 года лечения. При развитии устойчивости возникает несколько генетических изменений. В таком случае можно перейти к лечению препаратом «Церитиниб», который является средством второго поколения, подавляющим путь ALK.

«Церитиниб» (Zykadia)

Процент ответной реакции у больных, которые использовали «Кризотиниб» ранее, составляет 56%, продолжительность удерживания ответной реакции составляет 8,3 месяца, а при использовании на первом этапе – процент ответной реакции составляет 72%, и продолжительность ответной реакции составляет 17 месяцев. После исследований раннего этапа препарат «Церитиниб» получил утверждение от FDA.

«Алектиниб» (Alecensa)

Это другой препарат второго поколения, подавляющий ALK. Он проявил эффективность при метастазах в мозге особенно у больных с развившейся устойчивостью к лечению препаратом «Кризотиниб». Процент ответной реакции был определен на уровне 50% в исследовании, в котором принимали участие 122 пациента, включая тех, которые использовали ранее и химиотерапию, и препарат «Кризотиниб», процент контроля заболевания составил 79%, и срок без ухудшения и возобновления заболевания составил 9 месяцев. После данного проведенного исследования препарат «Алекенса» получил утверждение от FDA.

Мутация гена ROS1


Данная мутация наблюдается в 2% всех случаев немелкоклеточного рака легких. Она приводит к росту раковых клеток, связанному с чрезмерной активацией рецептора поверхности, например, с мутацией ALK. Проведение теста ROS1 рекомендуется для больных раком легких без мутации ALK и фактора эпидермального роста или для больных, у которых неизвестно наличие мутации. «Кризотиниб» (Xalkori) в то же время проявляет эффективность при наличии мутации ROS1. В ходе проведенного клинического исследования, благодаря использованию «Ксалкори» был достигнут ответ в 72% случаев, и был установлен срок без возобновления заболевания в течение 19 месяцев.



После того, как стало известно о молекулярных путях немелкоклеточного рака легких и об аномальных изменениях (мутациях) в этих путях, удалось разработать целенаправленные лекарства именно под эти мутации. Выше мы рассказали о трех (EGFR, ALK и ROS1) мутациях среди всех, которые были лучше всего описаны для рака легких, и о разработанных целенаправленных лекарствах.

Другие тесты


Эти мутации встречаются редко. Существуют лекарства, разработанные специально для этой цели, но вместе с тем продолжаются клинические исследования, которые должны будут показать эффективность лекарств при немелкоклеточном раке легких. Мутации перечислены ниже:

  • BRAF V600 E

  • Met мутации

  • Реструктурирование RET

  • HER2 мутация



Путь VEGF

Раковым клеткам для роста необходимо питание в крови и кислород. Опухоль образует кровеносные сосуды через молекулы VEGF (рецептор фактора роста сосудов). Лекарства, разработанные против рецептора поверхности, который присоединяется к VEGF, нарушают структуризацию раковых сосудов и предотвращают их рост.

«Бевасизумаб» (Altuzan)

Данный препарат соединятся к EGF и предотвращает отправление сигналов роста. При неплоскоклеточном немелкоклеточном раке добавление данного лекарства к двойной химиотерапии оказывает большую эффективность в начале лечения, по сравнению с результатами применения одной химиотерапии, обеспечивается лучшая ответная реакция на лечение, также был отмечен вклад в срок, который проходит до ухудшения и возобновления заболевания, и в общую продолжительность жизни. Важное обстоятельство в связи с применением препарата «Бевасизумаб» - его не рекомендует использовать при гемоптизии (кровь при кашле) и распространении заболевания в мозг. Лекарство вводится через вены (артерию). Первая инъекция занимает 90 минут, последующие дозы вводятся за 30 минут. Используется вместе с химиотерапевтическими препаратами. Применение изменяется, в зависимости от режима применяемой химиотерапии, лекарство дается больному один раз в две или в три недели. Среди наиболее распространенных побочных явлений наблюдается повышение давления, понос, усталость. Может выделяться определенное количество белка в моче. Среди редко наблюдаемых, но серьезных побочных явлений можно назвать сердечный приступ, потеря веса, разрыв кишечника, внутреннее кровотечение.

«Рамуцирумаб» (Cyramza)

Данный препарат присоединяется к рецептору VEGF, расположенному в эндотелиальной клетке, и таким образом предотвращается прикрепление к рецептору VEGF. Также предотвращается начало сигналов роста. В исследовании, в котором приняли участие 1253 больных немелкоклеточным раком легких, при лечении на втором этапе, благодаря одновременному использованию химиотерапевтического препарата «Досетаксел», удалось продлить общую выживаемость. Лекарство подается в течение 60 минут через артерию. Его следует вводить раз в две недели вместе с химиотерапией. Среди самых распространенных побочных явлений отмечается повышение давления и понос. Редко наблюдается кровотечение, разрыв кишечника.



«Бевасизумаб» и «Рамуцирумаб» - это препараты в виде моноклонального антитела, они призваны препятствовать соединению стимуляторов (лиганд) под названием VEGF к собственным рецепторам, таким образом, предотвращая образование новых сосудов, которые могли бы питать опухоль.

План лечения немелкоклеточного рака легких 4ой стадии – краткое содержание






Будьте здоровы и счастливы...
Профессор Д-р Мустафа Оздоган
Информация, представленная в данной статье, предназначена только для информационных целей, для диагностики и лечения обязательно обратитесь к врачу.